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MALATTIE EMATOLOGICHE

Trapianti

Tipologie, destinatari, gestione quotidiana e progressi in atto spiegati da un Esperto.
ARGOMENTI
Contenuti a cura di:

Ematologo, Ospedale San Raffaele di Milano

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Quando si parla di “trapianto” ci si riferisce ad una procedura che prevede l’inserimento di un organo o tessuto nel corpo di un paziente. Nel caso del trapianto di midollo osseo, l’organo o il tessuto inserito è rappresentato dalle cellule staminali ematopoietiche o emopoietiche.

Una cellula staminale è una cellula che, quando si replica, dà origine ad una cellula identica alla precedente e ad un’altra capace di andare incontro a differenziazione e maturazione per svolgere funzioni diverse.

Nel caso delle cellule staminali emopoietiche, la cellula staminale, differenziandosi, dà origine a tutte le cellule che compongono il sangue: globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.

Si definisce trapianto di cellule staminali ematopoietiche la somministrazione di chemioterapia con o senza radioterapia (il cosiddetto regime di condizionamento) seguita, a distanza di pochi giorni, nello stesso ricovero, dall’infusione delle cellule staminali in grado di generare tutte le componenti del sangue e, pertanto, un nuovo sistema immunitario.

Differenze tra trapianto autologo e trapianto allogenico

Nel trapianto autologo le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal paziente, in un determinato momento del suo percorso chemioterapico, anche diversi mesi prima rispetto al trapianto, criopreservate (congelate) e, successivamente, infuse nello stesso paziente. 

Nel trapianto allogenico, invece, le cellule staminali vengono raccolte da un donatore sano, e infuse nel paziente quasi sempre “a fresco”, ovvero il giorno stesso o comunque entro 48-72 ore dalla raccolta).

I due tipi di trapianto differiscono in modo sostanziale per il loro meccanismo d’azione.

Nel trapianto autologo l’attività terapeutica contro la malattia sta nel regime di condizionamento somministrato al paziente, ovvero nella chemioterapia con o senza radioterapia, che precede di pochi giorni l’infusione delle cellule staminali. L’intensità del regime di condizionamento è tale che il midollo osseo del paziente non sarebbe in grado di rigenerarsi se non ricevesse le sue cellule staminali che erano state criopreservate in precedenza.

Nel trapianto allogenico l’attività terapeutica contro la malattia sta nelle cellule staminali del donatore che vengono infuse nel paziente. Il regime di condizionamento serve a preparare il corpo del paziente e a fare spazio perché possa ospitare il nuovo midollo. 

È necessario fare una distinzione tra trapianto allogenico eseguito per malattie non maligne (quali ad esempio talassemia, immunodeficienze, etc.) e trapianto allogenico eseguito per malattie tumorali (leucemie, linfomi, mielomi, etc.). Nel primo caso, il ruolo delle cellule staminali è semplicemente quello di sostituire un midollo che non lavora in modo adeguato con un sistema immunitario competente. Nel secondo caso, il ruolo delle cellule staminali non è soltanto quello di sostituire un midollo malato, ma anche, e soprattutto, quello di aggredire direttamente e uccidere le cellule tumorali (GvL “graft vs leukemia/lymphoma/myeloma effect”: reazione del trapianto contro la leucemia/linfoma/mieloma). Il sistema immunitario del donatore riesce ad uccidere le cellule tumorali del paziente, perché queste appartengono ad un corpo diverso da quello del donatore. Il ruolo del nostro sistema immunitario è, infatti, quello di difenderci uccidendo tutto ciò che non appartiene a noi ed è pertanto diverso da noi. 

Effetti collaterali del trapianto

Gli effetti collaterali del trapianto autologo derivano tutti dalla chemioterapia/radioterapia del regime di condizionamento che il paziente riceve prima dell’infusione delle cellule staminali. I principali sono:

  • Mucosite: infiammazione dei tessuti della mucosa orale, faringea che può coinvolgere anche il tratto gastro-enterico con dolore, difficoltà all’alimentazione e alla fonazione, nausea e diarrea.
  • Infezioni: la chemioterapia e radioterapia azzerano il midollo osseo del paziente, portandolo ad uno stato chiamato di “aplasia”, cioè una fase in cui i globuli bianchi si riducono a zero, l’emoglobina si abbassa notevolmente e così anche le piastrine. Per sopperire al deficit di globuli rossi e piastrine, si ricorre alla trasfusione di questi emocomponenti. Per il ritorno dei globuli bianchi bisogna attendere circa 10 giorni nel caso del trapianto autologo, e circa 14 giorni nel caso del trapianto allogenico. In determinate condizioni, si utilizza un fattore di crescita (un farmaco) per accelerare la ricomparsa nel sangue dei globuli bianchi. I globuli bianchi rappresentano la nostra principale difesa contro le infezioni, pertanto, durante la fase di aplasia, il rischio infettivo è massimo. La maggior parte delle infezioni deriva da germi preesistenti nel corpo del paziente, soprattutto sulla sua pelle e nel suo intestino, che approfittano dell’assenza del sistema immunitario per aggredirlo.

Gli effetti collaterali del trapianto allogenico prevedono, oltre alla mucosite e alle infezioni, anche le complicanze immunologiche:

  • Rigetto: si verifica quando il sistema immunitario (il midollo osseo) del paziente rifiuta quello del donatore. Nelle malattie tumorali ematologiche questa complicanza è molto rara (< 5%) dal momento che il sistema immunitario del paziente è malato, ha ricevuto chemioterapia e riceverà, con il regime di condizionamento, altra chemioterapia con o senza radioterapia, ed è pertanto troppo debole per poter attaccare un midollo sano e forte com’è quello del donatore.
  • Graft versus Host Disease (GvHD): letteralmente significa “malattia del trapianto contro il paziente” e si verifica quando il sistema immunitario del donatore aggredisce le cellule sane del paziente, in particolare la pelle, l’intestino e il fegato, ma anche occhi, polmoni, articolazioni, fasce muscolari. Esiste una forma di GvHD definita acuta, quando insorge nei primi 100 giorni dal trapianto, e una forma cronica, quando insorge a distanza di 100 giorni dal trapianto. 

La prima arma che disponiamo contro la GvHD è la sua prevenzione. Il paziente sottoposto a trapianto allogenico riceverà, infatti, due o più farmaci come profilassi contro la GvHD. Dobbiamo immaginare questi farmaci come un freno che mettiamo al midollo del donatore subito dopo averlo infuso nel paziente, con l’obiettivo di farlo lavorare in modo graduale, per evitare che sia troppo aggressivo nei confronti delle cellule sane del paziente.

Un rischio comune sia al trapianto autologo che a quello allogenico è la possibilità di recidiva ovvero ritorno della malattia ematologica per la quale è stato eseguito il trapianto.

Vantaggi e svantaggi dei due tipi di trapianto

Il trapianto autologo richiede un periodo di ospedalizzazione meno prolungato, inoltre presenta un rischio più basso di mortalità e assenza di GvHD. Tuttavia, esso ha un rischio più alto di recidiva della malattia ematologica.

Al contrario, il trapianto allogenico presenta un rischio più basso di recidiva della malattia ematologica, anche se richiede un’ospedalizzazione più prolungata e un rischio di mortalità legato al trapianto stesso più alto. Bisogna sottolineare, inoltre, che il rischio di GvHD per questo tipo di trapianto è più alto e rende necessario un periodo di follow-up post dimissione più lungo e intenso.

Scegliere la procedura più adatta

È difficile rispondere in modo esaustivo a questa domanda dal momento che l’indicazione a trapianto dipende non solo dal tipo di malattia, ma anche dalle caratteristiche del paziente e dal tipo di risposta della malattia alla terapia impostata. A grandi linee possiamo affermare che le patologie che più spesso ricevono l’indicazione a trapianto autologo sono i linfomi, i mielomi e alcune malattie autoimmuni. La principale indicazione al trapianto allogenico è, invece, rappresentata dalle leucemie acute e, per quanto riguarda le malattie non maligne, dai difetti congeniti (es. immunodeficienze, talassemia). 

Esistono, tuttavia, alcuni pazienti con diagnosi di linfoma e mieloma che possono beneficiare del trapianto allogenico, così come pazienti con leucemie acute che possono concludere il loro programma terapeutico con il trapianto autologo. È necessario riferirsi al proprio ematologo e/o ad un centro trapianti di cellule staminali emopoietiche per definire correttamente il rischio della propria malattia ematologica e l’eventuale indicazione trapiantologica. 

Prima di un trapianto

Una volta stabilita l'indicazione a trapianto della malattia, per poter procedere al trapianto è necessario determinare l'idoneità del paziente a tale procedura.

È necessario, in tal senso, verificare il corretto funzionamento degli organi del paziente e l'assenza di complicanze infettive che potrebbero aumentarne la mortalità trapiantologica. 

Tale verifica avviene tramite una serie di esami, quali:

  • raccolta anamnestica (storia clinica del paziente), che serve ad evidenziare problematiche di salute preesistenti alla malattia per cui si deve eseguire il trapianto, o incorse durante il percorso chemioterapico della stessa (queste problematiche prendono il nome di comorbidità);
  • visita clinica, necessaria per identificare segni e sintomi delle comorbidità;
  • esami ematochimici e strumentali, per documentare la presenza di eventuali comorbidità.

Il percorso del paziente avviato a trapianto allogeneico prevede un momento aggiuntivo e precoce e, cioè, l'identificazione di un donatore compatibile.

La compatibilità tra paziente e donatore viene stabilita attraverso un prelievo di sangue di entrambi, che viene utilizzato per poter studiare 10 geni presenti su un segmento di DNA del cromosoma 6 (5 geni sul segmento ricevuto dalla madre, 5 su quello ricevuto dal padre), i geni del sistema HLA (antigeni umani leucocitari)

Se tutti i geni sottoposti ad analisi risulteranno uguali tra paziente e donatore, si parlerà di donatore compatibile al 100% o 10/10. Possiamo pensare ai geni del sistema HLA come al linguaggio parlato dal sistema immunitario del donatore e dal corpo del paziente. Affinché le cellule del sistema immunitario del donatore riescano a difendere il paziente dalle infezioni e, nel caso delle malattie ematologiche maligne, a riconoscere e uccidere le cellule malate, è necessario che donatore e paziente parlino la stessa lingua (compatibilità al 100%) o una lingua molto simile (compatibilità inferiore al 100%). 

La compatibilità è, inoltre, importante per limitare il rischio di GvHD post trapianto: più geni HLA in comune hanno paziente e donatore più raramente le cellule del donatore riconosceranno come diverse le cellule sane del paziente e le attaccheranno.

Tipologie di donatori

Il donatore può essere un familiare HLA-identico, ovvero un fratello o una sorella che condivide con il paziente non solo tutti e 10 i geni del sistema HLA, ma tutto il segmento del cromosoma 6 materno e paterno dove risiedono questi geni.

Esistono, inoltre, casi di donatore compatibile non familiare: si tratta di un soggetto maggiorenne che si è iscritto al registro di donatori di midollo osseo della propria nazione e che può risultare compatibile con il paziente al 100% (10/10 geni), al 90% (9/10 geni) o, meno frequentemente, al 80% (8/10 geni). Nonostante l’iscrizione avvenga tramite un registro nazionale, i dati sono condivisi a livello mondiale, perciò un donatore può essere utilizzato anche per pazienti di nazionalità diversa. L’identità del donatore, così come quella del paziente, resterà anonima.

Si parla di donatore familiare aploidentico quando il donatore è un fratello, una sorella, un genitore, un figlio, talvolta un cugino o uno zio, compatibile al 50% con il paziente. Questi donatori condividono con il paziente non solo 5 dei 10 geni HLA, ma tutto il segmento del cromosoma 6 o di origine materna o paterna.

Un’altra fonte di cellule staminali ematopoietiche è rappresentata dal sangue del cordone ombelicale (unità di sangue cordonale). Il paziente potrebbe risultare compatibile con un’unità cordonale, ovvero un cordone ombelicale, presente nella banca italiana o nelle banche di cordoni ombelicali diffuse in tutto il mondo. Anche in questo caso la donazione è anonima.

Prelievo di cellule staminali

In un giovane-adulto sano le cellule staminali emopoietiche risiedono nel midollo osseo, cioè nel tessuto mobile che si trova nella parte cava delle ossa sia lunghe (femore, omero, etc.) che piatte (bacino, sterno, cranio, vertebre, etc.). Il midollo osseo è costituito da una parte non cellulata, di supporto chiamata midollo giallo, e da una parte cellulata, che è quella che ospita le cellule staminali emopoietiche, chiamata midollo rosso. Con il procedere dell’età il midollo rosso e, pertanto, le cellule staminali emopoietiche rimarranno quasi esclusivamente nelle ossa piatte.

Esistono due metodi per poter ottenere le cellule staminali emopoietiche a scopo di trapianto:

  • Prelievo dal midollo osseo (espianto): prelievo in anestesia generale o epidurale dalle ossa del bacino (creste iliache posteriori). La durata di questa procedura è di 45-60 minuti. Il paziente viene osservato in regime di ricovero ospedaliero per circa 24-48 ore dall’intervento. Tale procedura viene utilizzata in circa il 20% dei donatori sani a scopo di trapianto allogenico, ma è estremamente rara come procedura di raccolta nei pazienti a scopo di trapianto autologo.
  • Prelievo da sangue periferico (aferesi): si somministra al paziente e al donatore per 4-5 giorni un fattore di crescita, cioè un farmaco che fa replicare rapidamente le cellule staminali nel midollo osseo per far sì che si stacchino dalle ossa e si riversino nel sangue. A questo punto il sangue viene estratto da una vena dell’avambraccio ed è poi immesso in un circuito sterile. Qui, mediante un processo di centrifugazione e filtrazione, le cellule staminali vengono isolate e raccolte in una sacca, mentre il resto del sangue viene reinfuso nel braccio opposto. Questa procedura non necessita di ricovero ospedaliero.

Dopo un trapianto

Per circa tre mesi dopo il trapianto autologo e per tutta la durata della terapia immunosoppressiva dopo il trapianto allogenico, lo stile di vita del paziente e dei familiari deve essere rivolto a limitare il rischio di infezioni e di insorgenza della GvHD (quest’ultima nel trapianto allogenico).

Proponiamo di seguito alcuni consigli per ridurre questi rischi:

  • Lavaggio accurato delle mani ogni volta che si rientra a casa, prima di preparare i pasti, prima di mangiare, dopo aver usato il bagno, dopo aver toccato giornali e riviste, dopo essere venuto a contatto con secrezioni mucose.
  • Evitare il contatto con bambini affetti da malattie esantematiche (ad esempio varicella, morbillo, etc.) o ad alta contagiosità (influenza). In caso di esposizione a questo tipo di malattie informare il trapiantologo appena possibile.
  • Pulire i sanitari prima dell’uso se utilizzati da più persone, e riservare al trapiantato un servizio igienico se ve ne è la possibilità.
  • Cambiare quotidianamente gli asciugamani.
  • Utilizzare la mascherina al di fuori degli ambienti domestici (soprattutto in ospedale!).
  • Evitare i luoghi molto affollati (per esempio metropolitana, autobus, cinema, centri commerciali, etc.).
  • Evitare di fumare e di esporsi al fumo passivo.
  • Mantenere un ambiente casalingo a bassa carica microbica ed evitare di inalare polveri.
  • I comuni animali domestici possono soggiornare nella stessa casa del paziente, ma è bene che vengano sottoposti preventivamente ad un controllo veterinario: accertarsi che siano stati vaccinati e che non siano portatori di toxoplasmosi. Astenersi dalla gestione diretta di questi animali.
  • Evitare lavori di giardinaggio e la cura delle piante.
  • Corretta e frequente igiene personale.
  • Preservare una corretta igiene in cucina: non mangiare carne (inclusi affettati) e pesce crudi, latte non pastorizzato e derivati di latte non pastorizzato, uova crude e/o non pastorizzate e dolci preparati con uova non pastorizzate, verdure crude. Preferibilmente mangiare frutta ben lavata e sbucciata.
  • Limitare l’introito di grassi e astenersi dal consumo di bevande alcoliche.
  • È fortemente consigliata la vaccinazione antinfluenzale, laddove naturalmente non sussistano controindicazioni, nei familiari che condividono la stessa abitazione del paziente.
  • Non esporsi direttamente alla luce solare, soprattutto nel primo anno post trapianto, e proteggersi sempre con crema solare ad alto indice di protezione dagli UV (SFP > 50).

Ruolo dei familiari e caregiver

Ogni paziente sottoposto a trapianto di cellule staminali ematopoietiche necessita, sia durante il ricovero, ma soprattutto alla dimissione, di una o più persone che possano dedicarsi alle sue necessità, per esempio:

  • Andare a fare la spesa.
  • Cucinare.
  • Accompagnare il paziente ai frequenti controlli in ospedale.
  • Andare in farmacia per recuperare i farmaci di cui il paziente avrà bisogno.
  • Assistere il paziente nelle attività quotidiane, per esempio, nell’immediato periodo post dimissione, potrebbe essere necessario un aiuto per l’igiene personale, per l’alimentazione, per la deambulazione.
  • Avvisare tempestivamente il trapiantologo della comparsa delle possibili complicanze post trapianto e, se necessario, accompagnare il paziente in ospedale per una visita urgente.
  • Chiamare il 118 in caso di urgenze o emergenze.

L’assenza di almeno un caregiver rende il paziente non idoneo alla procedura trapiantologica.

Principali argomenti di dibattito scientifico

Ad oggi, gli argomenti più dibattuti dagli esperti in tema di trapianto di midollo riguardano:

  • la definizione dei criteri per stabilire l’indicazione a trapianto autologo e/o allogenico delle diverse patologie;
  • la tipologia di terapia di condizionamento da utilizzare nel trapianto autologo o allogenico;
  • la tipologia di profilassi anti-GvHD da utilizzare nel trapianto allogenico;
  • la scelta della cellula staminale emopoietica da utilizzare per il trapianto allogenico (midollo osseo piuttosto che sangue periferico);
  • la selezione del donatore ideale di midollo osseo a seconda del paziente e della sua patologia di base (familiare HLA-identico, donatore da registro con compatibilità 10/10, donatore da registro con compatibilità 9/10, unità di sangue cordonale).

Scenario futuro dei trapianti

Attualmente sono in atto numerosi studi sia sul trapianto di midollo che sulle malattie che richiedono questo tipo di procedura, e che potrebbero cambiare lo scenario nei prossimi anni.

Sono in fase di sviluppo nuovi farmaci per la terapia delle malattie ematologiche maligne attualmente resistenti alle terapie in nostro possesso, per poter eseguire il trapianto in remissione di malattia. La presenza della malattia al momento del trapianto è, infatti, il fattore di rischio principalmente associato alla recidiva della malattia dopo il trapianto.

Alcune ricerche hanno come obiettivo l’eliminazione selettiva del rischio di GvHD, senza l’abolizione dell’effetto anti leucemia/linfoma/mieloma da parte delle cellule staminali ematopoietiche del donatore.

Esistono poi farmaci immunosoppressivi in fase di sviluppo, capaci di risolvere in modo completo e senza effetti collaterali significativi sia le forme acute che quelle croniche di GVHD.

I nostri esperti

Dr.ssa Simona Piemontese

La Dr.ssa Simona Piemontese è Ematologo presso l’UOE-TMO dell’Ospedale San Raffaele di Milano.