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MALATTIE EMATOLOGICHE

Medicina di precisione nelle neoplasie mieloproliferative

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Articolo pubblicato il 15 Marzo 2019
Approccio personalizzato alle neoplasie mieloproliferative
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Le malattie mieloproliferative sono proliferazioni anomale di cellule staminali del midollo osseo, che possono manifestarsi con un aumento dei globuli rossi, delle piastrine o dei globuli bianchi nella circolazione e, talvolta, come un aumento della fibrosi del midollo osseo. In base a queste anomalie, le neoplasie mieloproliferative si classificano in policitemia, che è caratterizzata da una sovrapproduzione di globuli rossi; la trombocitemia essenziale, che implica un conteggio delle piastrine elevato; e la mielofibrosi, che è definita dalla fibrosi del midollo osseo.

In una limitata percentuale di soggetti, una malattia mieloproliferativa può progredire e trasformarsi in leucemia, in particolare in Leucemia mieloide cronica, caratterizzata dall’aumento nella produzione dei globuli bianchi. La policitemia vera e la trombocitemia essenziale sono neoplasie mieloproliferative che caratterizzano la fase cronica, mentre la mielofibrosi rappresenta una malattia avanzata che viene diagnosticata inizialmente oppure dopo una diagnosi di trombocitemia essenziale o policitemia vera.

 

Medicina di precisione nelle neoplasie mieloproliferative

Oggi sappiamo che, a livello biologico, lo sviluppo di neoplasie mieloproliferative è guidato da mutazioni genetiche in JAK2, CALR o MPL. Molti pazienti hanno driver aggiuntivi che abbracciano una vasta gamma di geni del cancro, con variazioni nel panorama genetico e clonale diverse da paziente a paziente. Questo quadro complesso contribuisce probabilmente all'eterogeneità delle caratteristiche e degli esiti diagnostici nei pazienti con neoplasie mieloproliferative.



Come in ogni altro settore della medicina, anche in questo caso, una sempre più precisa caratterizzazione genomica dei pazienti con neoplasie mieloproliferative offrirebbe la possibilità di diagnosi personalizzate, stratificazione del rischio e trattamento mirato. Nell’epoca della medicina personalizzata è in atto uno spostamento progressivo, da schemi di classificazione clinica e morfologica a quelli basati sulla genomica. Se prima si guardava alla locazione e tipizzazione del tumore, oggi si guarda sempre più alle sue caratteristiche molecolari profonde. Le mutazioni a livello molecolare sono sempre più importanti nel predire i risultati clinici. Tuttavia, per poter estendere questo passaggio di precisione ai neoplasmi mieloproliferativi sono necessarie coorti più ampie e un sequenziamento genetico completo per fornire risposte definitive.

Una sfida importante è usare la comprensione della complessità patogena delle neoplasie mieloproliferative per identificare gruppi di pazienti che abbiano fattori biologici patogenetici in comune, in modo tale da indirizzare le terapie in modo mirato verso i pazienti più appropriati.

 

Verso prognosi personalizzate nelle neoplasie mieloproliferative

In questo studio pubblicato sul New England Journal Of Medicine i ricercatori hanno sequenziato gli esoni codificanti 69 geni del cancro mieloide in pazienti con neoplasie mieloproliferative, le mutazioni del driver e le variazioni del numero di copie. Hanno poi sviluppato una classificazione genomica per le neoplasie mieloproliferative e i modelli prognostici multistadio per predire i risultati nei singoli pazienti. I modelli di classificazione e prognosi sono stati convalidati attraverso una coorte esterna.

L’analisi ha incluso un totale di 2.035 pazienti. Un totale di 33 geni presentava mutazioni driver in almeno 5 pazienti, con le mutazioni in JAK2, CALR o MPL che erano l'unica anomalia nel 45% dei pazienti. Il numero delle mutazioni è aumentato con l'età e la malattia avanzata. Le mutazioni driver, i polimorfismi germinali e le variabili demografiche hanno determinato in modo indipendente se i pazienti ricevessero una diagnosi di trombocitemia essenziale rispetto alla policitemia vera o una diagnosi di malattia in fase cronica rispetto alla mielofibrosi.

I ricercatori hanno definito otto sottogruppi genomici che mostravano fenotipi clinici distinti, tra cui conta ematica, rischio di trasformazione leucemica e sopravvivenza libera da eventi. Integrando 63 variabili cliniche e genomiche, è stato possibile creare modelli prognostici in grado di generare predizioni personalizzate su misura dei risultati clinici in pazienti con neoplasie mieloproliferative in fase cronica e mielofibrosi. Anche all'interno di singole categorie di schemi prognostici esistenti, i nostri modelli hanno sostanzialmente migliorato l'accuratezza predittiva.

 

Una caratterizzazione genomica più completa per trattamenti più personalizzati

Una caratterizzazione genomica più completa ha permesso di identificare sottogruppi genetici distinti e ha fornito una classificazione delle neoplasie mieloproliferative sulla base di meccanismi biologici causali. Il passaggio successivo dell'integrazione dei dati genomici con le variabili cliniche ha permesso di predire in modo personalizzato i risultati dei pazienti e supportare il trattamento di pazienti con neoplasie mieloproliferative.

Se da un lato l’'attuale classificazione delle neoplasie mieloproliferative è ostacolata dall'eterogeneità della malattia all'interno e dalla sovrapposizione clinica tra i sottotipi, dall’altro una classificazione genomica ha il pregio di identificare i pazienti con fattori biologici causali condivisi, di restare stabile nel tempo e di non basarsi su soglie ematiche per l'assegnazione di particolari etichette patologiche.

 

Il sequenziamento completo dei geni dei pazienti con tumori del sangue sta diventando sempre più accessibile e di routine, per cui sarà possibile tenersi al passo delle neoplasie mieloproliferative che continuano ad evolversi. L'integrazione dei dati clinici con il profilo diagnostico del genoma può aiutare nel fornire previsioni prognostiche personalizzate su misura per i singoli pazienti. Per quanto riguarda i pazienti con neoplasie mieloproliferative, queste informazioni potranno consentire al medico di supportare decisioni complesse in merito alla scelta e all'intensità della terapia, al reclutamento in studi clinici e a prospettive cliniche a lungo termine.

Fonti e Bibliografia:

Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 2018; 379: 1416-1430. doi: 10.1056/NEJMoa1716614